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De récentes recherches ont jeté une lumière nouvelle sur l’accumulation de protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau et la façon dont elles perturbent les connexions synaptiques chez les personnes touchées par la maladie d’Alzheimer.

Une approche inédite

Les plaques cérébrales toxiques constituées de protéines bêta-amyloïdes sont considérées comme un facteur clé de la maladie d’Alzheimer et d’autres affections neurologiques similaires, car elles se fixent aux synapses et perturbent les signaux que ces dernières transmettent aux cellules nerveuses, impactant ainsi la pensée, la mémoire et d’autres fonctions cognitives. Alors que de nombreuses recherches se concentrent sur les moyens d’empêcher leur accumulation ou de les détruire, les auteurs de cette nouvelle étude parue dans la revue Science Advances ont adopté une approche légèrement différente.

Constituée de neuroscientifiques de l’université de Californie, l’équipe s’est penchée sur un type majeur de synapses, dites « glutamatergiques ». Au cours du développement cérébral, ces synapses sont assemblées par une puissante voie de signalisation appelée voie de la polarité cellulaire planaire (PCP), qui comprend des éléments appelés Celsr3 et Vangl2, travaillant de concert pour respectivement stabiliser et désassembler les synapses, afin de maintenir leur nombre à un niveau sain.

Les scientifiques ont ici étudié comment ces rôles pouvaient être influencés par la présence de la bêta-amyloïde et mené des expériences en culture et sur des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, ayant révélé que les oligomères de la bêta-amyloïde se liaient à Celsr3, ce qui permettait à Vangl2 de désassembler plus facilement les synapses, tandis que l’élimination ultérieure de Vangl2 des neurones privait la bêta-amyloïde de sa capacité à détruire les synapses. « C’est comme si la bêta-amyloïde avait découvert depuis longtemps le talon d’Achille de nos synapses », explique Yimin Zou, auteur principal de l’étude.

Une attention particulière a par la suite été accordée à un autre élément clé de la voie PCP appelé Ryk, fonctionnant de manière similaire à Vangl2 dans la médiation du désassemblage des synapses. À l’aide d’anticorps spéciaux, les scientifiques ont bloqué la fonction de ce gène et constaté qu’une telle action empêchait également la dégradation des synapses par les protéines bêta-amyloïdes. Dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer, l’élimination de Ryk et l’administration d’un anticorps le bloquant ont protégé les synapses et préservé la fonction cognitive.

Des découvertes promettant d’améliorer le traitement des troubles neurodégénératifs

« L’apparition de plaques bêta-amyloïdes et la perte de synapses se produisant généralement aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, avant même que le déclin cognitif ne puisse être détecté, une intervention précoce, telle que le rétablissement et le rééquilibrage de la voie PCP, sera probablement bénéfique pour les patients en souffrant », déclare Zou.

L’anticorps mis au point par l’équipe s’est également avéré efficace pour supprimer certains des signes de neuroinflammation observés dans la maladie, bien que les mécanismes exacts à l’origine de cet effet restent assez obscurs. Quoi qu’il en soit, de tels résultat suggèrent que le PCP pourrait constituer une cible précieuse dans les efforts visant à limiter, voire empêcher, la perte de synapses dans la maladie d’Alzheimer, ainsi que d’autres pathologies.

« Cette découverte pourrait s’appliquer à la dégénérescence des synapses en général, car les composants du PCP pourraient être les cibles synaptiques directes favorisant la perte des synapses dans d’autres troubles neurodégénératifs, tels que la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique », conclut Zou.

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