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Initialement conçu pour traiter la maladie d’Alzheimer, un médicament expérimental s’est avéré capable de réduire l’obésité et d’améliorer la fonction cardiaque chez différents modèles de rongeurs.

Une seconde vie pour le composé de Pfizer

Des chercheurs du monde entier sont à la recherche du « Saint Graal » des traitements contre l’obésité : une simple pilule capable d’améliorer la capacité de l’organisme à brûler les graisses. Une équipe de scientifiques américains s’est intéressée à une enzyme spécifique, la phosphodiestérase 9 (PDE9), l’une des 11 enzymes différentes de la superfamille des phosphodiestérases.

À l’origine destiné à traiter les symptômes de la maladie d’Alzheimer, un inhibiteur spécifique de la PDE9 développé par Pfizer et baptisé PF-04447943 avait été abandonné à l’issue d’essais cliniques de phase 2 peu concluants. Cependant, en 2015, les chercheurs de l’université Johns Hopkins avaient constaté que l’enzyme PDE9 était fortement exprimée dans les tissus cardiaques, ce qui suggérait qu’elle pourrait contribuer au développement des maladies cardiovasculaires.

Dans le cadre de nouveaux travaux publiés dans The Journal of Clinical Investigation, l’équipe a cherché à savoir si les inhibiteurs de la PDE9 pouvaient réduire les anomalies cardiométaboliques, notamment l’hypercholestérolémie, la tension artérielle et l’excès de poids corporel. Pour ce faire, ils ont utilisé le PF-04447943 pour inhiber l’activité de la PDE9 dans plusieurs modèles murins d’obésité.

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Des résultats précliniques impressionnants

Les animaux ont été nourris avec un régime riche en graisses et ont reçu pendant huit semaines soit des inhibiteurs de la PDE9, soit un placebo. Les résultats ont révélé une perte de poids significative chez certains des modèles de souris, mais pas tous. L’efficacité dépendant de la présence d’hormones sexuelles féminines.

Par rapport au groupe témoin, les souris mâles traitées avec les inhibiteurs ont connu une baisse de leur poids corporel d’environ 20 % au cours de la période d’étude. Il est important de noter que celle-ci ne concernait que la masse grasse et n’a pas entraîné de modification de l’activité physique ou de la consommation alimentaire globale. Une réduction encore plus importante a été observée chez les souris femelles dont les ovaires avaient été retirés (un modèle animal courant simulant la ménopause).

L’étude a également révélé un certain nombre d’autres améliorations cardiométaboliques accompagnant la perte de poids chez les souris répondant positivement au médicament. Celui-ci ayant notamment permis de réduire les graisses dans le foie, d’abaisser le taux de cholestérol sanguin et d’améliorer un certain nombre de biomarqueurs associés au stress cardiaque.

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Un problème de santé mondial

« À l’heure actuelle, il n’existe pas de pilule efficace pour traiter l’obésité sévère, qui constitue un problème de santé mondial et augmente le risque de nombreuses autres maladies », détaille David Kass, auteur principal de l’étude. « Ce médicament oral active la combustion des graisses chez les souris pour réduire l’obésité et l’accumulation de ces dernières dans des organes tels que le foie et le cœur, qui contribue à la maladie. »

D’après l’équipe, si les résultats sont transposables à l’Homme, une réduction significative du poids corporel pourrait intervenir en quelques semaines sans modification du régime alimentaire ou de l’activité physique. Le profil de sécurité du composé étant déjà bien établi, les essais cliniques visant à évaluer ses effets anti-obésité pourraient démarrer rapidement.

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