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L’examen du profil génétique d’une Espagnole ayant développé plus d’une dizaine de types de tumeurs différentes avant l’âge de 36 ans a permis la mise en évidence d’une double mutation jamais observée chez l’Homme.
Un cas unique
La patiente avait été traitée pour la première fois pour un cancer lorsqu’elle avait deux ans. À l’âge de 15 ans, un cancer du col de l’utérus lui a été diagnostiqué. Cinq ans plus tard, elle a subi une ablation chirurgicale d’une tumeur des glande salivaires, puis une nouvelle opération pour retirer un sarcome de bas grade à l’âge de 21 ans. Au cours de sa vingtaine et de sa trentaine, plusieurs autres tumeurs lui ont été diagnostiquées, portant leur total à 12, dont cinq malignes.
Avec l’autorisation de la femme et de sa famille, une équipe internationale de chercheurs, dirigée par le Centre national espagnol de recherche sur le cancer, a prélevé des échantillons sanguins et utilisé le séquençage de l’ADN unicellulaire pour examiner les mutations génétiques à l’intérieur de milliers de cellules individuelles. Il s’est avéré que la patiente présentait une mutation dans les deux copies du gène MAD1L1, la rendant plus vulnérable aux cancers.
Jouant un rôle clé dans l’alignement des chromosomes avant la division d’une cellule, MAD1L1 est soupçonné de jouer un rôle dans la suppression des tumeurs. Une mutation double (ou homozygote), telle qu’observée, s’avère létale pour les embryons de souris, ce qui rend cette découverte, inédite chez un patient humain, d’autant plus surprenante.
« Chez cette femme, la mutation entraînait un dysfonctionnement de la réplication cellulaire et créait des cellules avec un nombre différent de chromosomes », soulignent les auteurs de l’étude, publiée dans la revue Science Advances. « Environ 30 à 40 % de ses cellules sanguines présentaient un nombre anormal de chromosomes. »
L’aneuploïdie en mosaïque
Le noyau de chacune de nos cellules renferme normalement 23 paires de chromosomes, paquets condensés d’ADN en forme de « X » se formant lorsqu’une cellule est sur le point de subir une mitose, ou division cellulaire. Chaque paire se compose d’un chromosome hérité de la mère et du père.
Il s’avère que les personnes atteintes d’une maladie rare appelée « aneuploïdie en mosaïque » (AMV), pouvant être causée par plusieurs mutations génétiques, dont celle observée chez la patiente espagnole, présentent un nombre variable de chromosomes dans différentes cellules, les prédisposant généralement au cancer.
Si les patients nés avec cette affection souffrent souvent d’un retard de développement, de microcéphalie (la tête de l’enfant est plus petite que la normale) et d’autres anomalies congénitales, dans le cas décrit, la femme ne présentait aucune déficience intellectuelle et menait une vie relativement normale (en considérant le nombre de cycles de traitement qu’elle avait subis).
Une réponse immunitaire probablement renforcée
« Nous ne comprenons toujours pas comment elle a pu se développer pendant le stade embryonnaire et ensuite surmonter toutes ces pathologies », explique Marcos Malumbres, co-auteur de l’étude. « Bien que le rôle de cette affection dans le développement du cancer soit assez mal compris, nous savons qu’environ 90 % des tumeurs présentent des cellules cancéreuses avec des chromosomes supplémentaires ou manquants, et qu’un degré élevé d’aneuploïdie est associé à des pronostics plus défavorables. »
Selon les chercheurs, les analyses réalisées suggèrent que les personnes atteintes d’aneuploïdie possèdent une réponse immunitaire renforcée, qui pourrait être exploitée dans le cadre de leur gestion clinique.