Des chercheurs américains ont mis en évidence un mécanisme dans lequel une protéine clé entraîne les dommages inflammatoires associés à la polyarthrite rhumatoïde. Une telle découverte promet d’orienter la recherche vers des voies entièrement nouvelles pour traiter cette maladie auto-immune répandue.
Une nouvelle cible nécessaire
L’une des découvertes les plus marquantes de ces dernières décennies concernant la polyarthrite rhumatoïde a été la découverte qu’une cytokine immunitaire appelée facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), jouant un rôle crucial dans l’inflammation des tissus articulaires. À la suite de celle-ci, le développement des anticorps monoclonaux inhibiteurs du TNF a offert aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de nouvelles possibilités de traitement.
Mais, comme l’explique Salah-Uddin Ahmed, auteur principal de la nouvelle étude publiée dans la revue Cellular & Molecular Immunology, les inhibiteurs du TNF ne sont pas efficaces chez tous les patients. Et même dans ce cas, ils ne sont pas des médicaments idéaux à long terme en raison d’une variété d’effets secondaires.
« Le facteur TNF-alpha est l’une des principales protéines inflammatoires à l’origine de la polyarthrite rhumatoïde et est ciblé par de nombreux traitements actuels », détaille Ahmed. « Toutefois, avec le temps, les patients peuvent développer une résistance à ces composés, ce qui signifie qu’ils ne sont plus efficaces pour eux. C’est pourquoi nous avons cherché des cibles médicamenteuses non encore découvertes dans la signalisation du TNF-alpha, essentiellement des protéines avec lesquelles il interagit. »
La sulfatase-2
Ces nouveaux travaux menés en laboratoire se sont concentrés sur un type de cellules humaines appelées fibroblastes synoviaux, tapissant les articulations et dont l’inflammation est dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde déclenchée par le TNF-alpha. S’appuyant sur des recherches antérieures sur le cancer, l’équipe s’est concentrée sur une molécule appelée sulfatase-2, connue pour jouer un rôle dans la croissance tumorale et impliquée dans les processus de signalisation des cellules immunitaires.
Émettant l’hypothèse qu’elle pourrait jouer un rôle dans la façon dont le TNF-alpha déclenche l’inflammation, l’équipe a entrepris de le vérifier en retirant la protéine des fibroblastes synoviaux, puis a observé ce qui se passait lorsque les cellules étaient stimulées par le TNF-alpha. Les expériences ont révélé une réduction significative des réponses inflammatoires dans les cellules lorsque la sulfatase-2 était retirée.
« Nous avons constaté un schéma très cohérent d’expression accrue de la sulfatase-2 dans les différents tissus et échantillons étudiés », explique Ahmed. « Cela nous indique que le TNF-alpha s’appuie sur la sulfatase-2 pour provoquer l’inflammation. Sa suppression a permis de réduire nettement les effets inflammatoires du TNF-alpha. »
Des travaux préliminaires
Il est important de noter qu’il s’agit d’une recherche préliminaire. Ces résultats ne sont pour l’instant établis que sur des modèles cellulaires et d’autres études animales seront nécessaires pour valider ces mécanismes avant de pouvoir envisager un quelconque traitement chez l’Homme. Néanmoins, cette découverte fondamentale se révèle très prometteuse.
D’autres travaux visant à bloquer la sulfatase-2 sont actuellement en cours, avec notamment un inhibiteur faisant l’objet d’essais cliniques de phase 2 en tant que traitement de formes graves de cancer du cerveau.
