Des chercheurs américains ont réalisé une avancée majeure dans la recherche d’un traitement sûr et efficace pour le diabète de type 1, en créant les premiers groupes de cellules pancréatiques productrices d’insuline humaine capables d’échapper au système immunitaire.

Tromper la vigilance du système immunitaire pour améliorer le traitement du diabète

Dans le cadre de ces travaux présentés dans la revue Nature, une équipe de scientifiques du Salk Institute a développé des groupes de cellules « immunisées », c’est-à-dire capables de tromper la vigilance du système immunitaire, à partir de cellules souches. Une fois greffées, celles-ci sont en effet capables de contrôler les niveaux de glucose sanguin dans le corps du malade sans que la prise de médicaments immunosuppresseurs ne soit nécessaire.

« La plupart des diabétiques de type 1 sont des enfants et des adolescents », explique le professeur Ronald Evans, auteur principal de l’étude. « C’est une maladie qui est historiquement difficile à gérer avec des médicaments. Nous espérons que la médecine régénératrice, combinée à une protection immunitaire, changera la donne, en remplaçant les cellules endommagées par des groupes de cellules humaines de type îlots de Langerhans créés en laboratoire et capables de produire des quantités normales d’insuline à la demande. »

Le diabète de type 1 est une maladie compliquée à traiter, même avec des dispositifs automatisés délivrant de l’insuline afin de réguler les niveaux de glucose dans le sang. Bien que la transplantation d’îlots bêta pancréatiques (groupes de cellules produisant de l’insuline et d’autres hormones) prélevés sur des personnes décédées permette de le « guérir », elle oblige les patients à prendre un traitement à base d’immunosuppresseurs à vie, induisant de sérieux risques pour leur santé.

Par conséquent, cette nouvelle approche impliquant des cellules capables de passer sous le radar du système immunitaire du malade se révèle particulièrement prometteuse.

— Anusorn Nakdee / Shutterstock.com

Des découvertes clefs

L’équipe d’Evans s’était précédemment illustrée en surmontant le problème des cellules bêta dérivées de cellules souches, qui produisaient de l’insuline mais s’avéraient non fonctionnelles. À l’époque, les chercheurs s’étaient aperçus que les cellules ne libéraient pas d’insuline en réponse aux niveaux de glucose sanguin, car elles étaient tout simplement sous-alimentées, et nécessitaient d’être « turbochargées » par un interrupteur génétique appelé ERR-gamma.

« Lorsque nous ajoutons le ERR-gamma, les cellules disposent de l’énergie nécessaire pour remplir leur fonction », explique Michael Downes, co-auteur de ces deux recherches. « Ces cellules sont saines et robustes et peuvent délivrer de l’insuline lorsqu’elles détectent des niveaux de glucose élevés. »

Une partie essentielle de la nouvelle étude a consisté à développer un moyen de cultiver des cellules bêta dans un environnement tridimensionnel se rapprochant du pancréas humain, afin qu’elles puissent se regrouper sous forme d’îlots. L »équipe a découvert qu’une protéine appelée WNT4 était capable d’activer ce fameux interrupteur génétique. Une succession d’étapes ayant permis de générer des groupes de cellules fonctionnelles imitant les îlots de Langerhans humains, appelées « human islet-like organoids » (HILO).

Cellules des organoïdes créés par les chercheurs exprimant de l’insuline (en vert)

Un « bloqueur immunitaire » offrant des résultats très prometteurs

L’équipe s’est ensuite attaquée à la question complexe du rejet. Les transplantations de tissus humains nécessitent des thérapies immunosuppressives à vie pour les protéger contre les attaques du système immunitaire, qui induisent une augmentation du risque d’infections. Les chercheurs se sont donc inspirés de la méthode employée par certains cancers pour échapper à sa vigilance et on démontré que la protéine PD-L1 permettait de protéger les cellules transplantées des assauts du système immunitaire du patient, en agissant comme un véritable bouclier.

« En exprimant la PD-L1, qui s’apparente à un bloqueur immunitaire, les organoïdes transplantés sont capables de se cacher du système immunitaire », explique Eiji Yoshihara, premier auteur de l’étude. Preuve de l’efficacité d’une telle approche, une fois transplantés, les HILO immuno-évasifs avec PD-L1 ont permis de contrôler étroitement la glycémie pendant 50 jours chez les souris diabétiques disposant d’un système immunitaire sain, quand ceux étant privés de la protéine perdaient progressivement leur capacité à assurer une telle fonction.

Bien que ces résultats s’avèrent particulièrement prometteurs et représentent un véritable espoir pour les millions de personnes touchées par cette maladie, l’équipe prévoit de tester les organoïdes transplantés pendant des périodes plus longues chez la souris afin de s’assurer que leurs effets soient durables, et également de vérifier qu’ils puissent être utilisés en toute sécurité chez l’Homme, avant de procéder aux premiers essais cliniques.

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