En bloquant une enzyme, des chercheurs ont augmenté l'endurance de souris

Chez les souris, le blocage d’une enzyme spécifique a permis de meilleures conditions physiques et une endurance remarquable. Cette découverte ouvre la voie dans l’amélioration des performances et la lutte contre le cancer.

Une histoire d’enzymes

Le rôle de l’enzyme Prolyl Hydroxylase 3 (PHD3) est la détection de la disponibilité des nutriments, et la régulation de la capacité des cellules musculaires à décomposer les lipides. En effet, quand les nutriments sont présents en abondance, PHD3 agit comme un frein et va inhiber le métabolisme inutile des lipides. Pendant l’exercice, ce frein va justement se déserrer puisque le carburant est faible, et qu’il faut faire le plein d’énergie.

L’étude menée par l’université d’Harvard fait suite à des études antérieures sur la fonction de cette enzyme (PHD3) qui a déjà prouvé jouer un rôle dans la régulation du métabolisme des lipides dans certains cancers. En temps normal, PHD3 modifie chimiquement une autre enzyme nommé ACC2 qui, elle, à son tour empêche les acides gras d’entrer dans les mitochondries et ainsi se décomposer en énergie.

Dans cette étude-ci, les expériences des chercheurs ont démontré que l’enzyme PHD3 couplée à une autre enzyme, appelée AMPK, contrôle l’activité de l’ACC2, afin de réguler le métabolisme des lipides en fonction de la disponibilité énergétique. Dans des cellules de souris isolées, cultivées dans des conditions riches en sucre, les chercheurs ont observé que PHD3 modifie chimiquement l’ACC2 pour empêcher le métabolisme des lipides. Dans des conditions de faible teneur en sucre, c’est l’enzyme AMPK qui intervient et modifie chimiquement à l’opposé ACC2, qui va alors réprimer l’activité de PHD3. Ainsi, les acides gras peuvent entrer dans les mitochondries pour être décomposés en énergie.

Inhiber cette enzyme pour de meilleures performances

Pour enquêter, l’équipe a conduit de jeunes souris déficientes en PHD3 à courir sur un tapis roulant incliné. Les souris dépourvues de cette enzyme PHD3 ont alors couru 40 % plus longtemps et 50 % plus loin sur les tapis roulants que les autres souris. Elles avaient également une VO2 max plus élevée, un indicateur de l’endurance aérobie, le maximum d’oxygène utilisé pendant l’exercice.

Après l’exercice d’endurance, les muscles des souris déficientes en PHD3 ont augmenté le taux de métabolisme des lipides et modifié la composition en acides gras et le profil métabolique. La modification dépendante du PHD3 à l’ACC2 était presque indétectable, mais la modification dépendante de l’AMPK a augmenté, ce qui signifie que les changements du métabolisme des lipides jouent un rôle dans l’amélioration de la capacité d’exercice.

« Nos résultats suggèrent que l’inhibition du PHD3 dans le corps entier ou le muscle squelettique est bénéfique pour la forme physique en termes de capacité d’endurance, de temps de course et de distance de course », explique Marcia Haigis, professeure de biologie cellulaire à l’institut Blavatnik de l’école de médecine d’Harvard.

Un traitement pour guérir le cancer ?

Cette étude montre encore quelques limites. Par exemple, les effets négatifs dus à l’absence de PHD3 ne sont pas encore clairement connus, tels qu’une perte de poids, une glycémie ou d’autres marqueurs métaboliques.

D’autres études sont à prévoir, pour transposer ces expériences sur les humains et ainsi savoir si la manipulation de l’enzyme peut améliorer le rendement des activités sportives.

« Une meilleure compréhension de ces processus et des mécanismes sous-jacents à la fonction PHD3 pourrait un jour aider à débloquer de nouvelles applications chez les humains, comme de nouvelles stratégies pour traiter les troubles musculaires », a déclaré Marcia Haigis.

Pour le traitement d’autres maladies, comme des formes de leucémie, les cellules cancéreuses ont des taux de PHD3 très bas. Elles doivent donc consommer beaucoup de graisses. L’inhibition de cette enzyme conduit ainsi, selon les chercheurs, à faire croître et à proliférer le cancer. Cette voie métabolique pourrait ainsi ouvrir la voie à de nouvelles recherches dans la lutte contre le cancer.