Découverte d’une nouvelle maladie neurologique rare

Des chercheurs du National Human Genome Research Institute (NHGRI), aux États-Unis, ont identifié un nouveau trouble neurologique caractérisé par des difficultés d’élocution et de coordination motrice. Trois enfants, un frère et une sœur et un enfant non apparenté, ont été trouvés atteints de ce trouble inhabituel.

Les symptômes de la maladie

Les trois enfants présentaient des mutations dans les deux copies du gène ATG4D, et tous trois avaient des problèmes de parole et de coordination motrice. Un enfant présentait également des anomalies cérébelleuses. Les chercheurs ont découvert que la maladie était liée à un processus de nettoyage cellulaire appelé autophagie.

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Pour rester en bonne santé, ATG4D contribue au processus d’autophagie que les cellules de l’ensemble de l’organisme utilisent pour digérer et recycler les protéines en mauvais état et les autres composants cellulaires endommagés. Les neurones, en particulier, dépendent de cette fonction essentielle pour leur survie.

Bien que toutes les cellules de l’organisme utilisent l’autophagie, les neurones en dépendent plus que les autres cellules pour survivre. Cependant, on ne sait pas comment ATG4D affecte le bien-être des neurones.

La maladie a été découverte chez les chiens

Il y a quelques années, une maladie neurologique d’origine génétique a été découverte chez des chiens lagotto romagnolo, une race italienne célèbre pour sa capacité à trouver des truffes. Les animaux atteints présentaient un comportement anormal, une atrophie cérébelleuse et des problèmes de coordination oculaire et motrice. 

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Les chercheurs ont découvert des mutations dans le gène ATG4D et ont établi un lien entre ces anomalies génétiques et la santé mentale des chiens. Avant cette étude récente, ce gène n’avait pas été associé à des troubles neurologiques chez l’Homme.

La chercheuse principale, May Christine Malicdan, a déclaré : « Dans le domaine des maladies génétiques, nous avons résolu beaucoup de choses faciles. Maintenant que nous disposons des ressources génomiques et cellulaires pour le faire, nous nous attaquons aux gènes plus difficiles à analyser comme ATG4D. »

Le gène ATG4D est présent uniquement dans le cerveau

L’analyse a montré que les mutations d’ATG4D chez les trois enfants devaient entraîner un dysfonctionnement des protéines. Trois autres gènes humains remplissent des fonctions très similaires à celles d’ATG4D, et dans certaines cellules, ces gènes supplémentaires peuvent remplacer ATG4D. Bien que toutes les cellules de l’organisme aient le même génome, certains gènes sont plus importants pour certaines cellules que pour d’autres.

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Lorsque les chercheurs ont analysé les mutations d’ATG4D dans les cellules de la peau, les variantes n’ont pas affecté la capacité des cellules à se recycler. Toutefois, cela pourrait ne pas être le cas dans le cerveau.

« Les neurones effectuent des tâches extrêmement spécialisées, et le cerveau est une structure extrêmement compliquée. Des neurones différents utilisent des gènes différents pour s’adapter à ces activités, de sorte que des changements dans les gènes redondants (avec des copies répétées ou des fonctions identiques) peuvent avoir un impact significatif sur le cerveau », a déclaré Malicdan. 

Les chercheurs ont supprimé des gènes apparentés dans des cellules cultivées en laboratoire, puis ont introduit les mutations d’ATG4D des enfants pour simuler des cellules qui dépendent davantage d’ATG4D. Les symptômes des enfants sont probablement dus à un recyclage cellulaire inadéquat, car les chercheurs ont constaté que les cellules présentant les mutations d’ATG4D des enfants étaient incapables d’effectuer les étapes nécessaires à l’autophagie.

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Les apports de l’étude

La connaissance de cette maladie neurologique rare pourrait ouvrir de nouvelles voies de recherche sur le rôle d’ATG4D dans des maladies neurologiques courantes comme la maladie d’Alzheimer, où l’autophagie pourrait jouer un rôle, a déclaré Mme Malicdan. 

En conclusion, elle a déclaré que l’étude des maladies rares « peut nous aider à comprendre les voies biologiques afin que nous puissions mieux comprendre comment ces voies contribuent à d’autres problèmes rares et communs ».

Les enfants participant à cette étude sont toujours suivis par les chercheurs et les cliniciens des NIH, et les chercheurs espèrent trouver d’autres cas. Mais il reste encore de nombreuses étapes à franchir avant que des médicaments soient disponibles.

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