Découverte de mutations génétiques limitant considérablement le risque d’obésité

Une étude massive menée auprès de 645 626 personnes aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Mexique a permis de découvrir une variante génétique rare semblant offrir une « protection substantielle » contre la prise de poids.

Une influence significative

Environ une personne sur 2 500 semble être porteuse d’une mutation particulière d’un gène appelé GPR75, qui ne comporte qu’une seule copie fonctionnelle. Le fait d’appartenir à ce groupe rare de personnes est associé à un poids corporel plus faible et à un risque d’obésité réduit de 54 %. Ces résultats sont cohérents pour de multiples ascendances, expositions environnementales et antécédents génétiques, et suggèrent fortement que GPR75 est l’un des nombreux gènes impliqués dans la prise de poids.

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Récemment publiés dans la revue Science, les travaux de l’équipe reposent sur une technique relativement nouvelle appelée séquençage de l’exome entier, qui peut nous aider à trouver des mutations dans certains gènes et donc à révéler leurs effets.

Au lieu de séquencer chaque gène du génome humain, le séquençage de l’exome se concentre sur les exons, qui représentent environ 1 % de l’ADN. Les exons sont les morceaux qui fournissent les instructions pour les protéines, ce qui signifie que le séquençage de ce sous-ensemble entier permet d’identifier les mutations dans les régions codant pour les protéines de n’importe quel gène. Ces variations sont généralement assez rares, mais lorsqu’elles sont découvertes, elles « auto-désignent » les gènes responsables.

En utilisant cette méthode, l’équipe a identifié 16 gènes liés à la fois aux mutations d’exons et à la masse corporelle d’une personne. Quatre de ces gènes avaient déjà été trouvés dans des études antérieures sur la prise de poids et sont connus pour influencer l’appétit, ce qui suggère que les auteurs sont sur la bonne voie. Parmi toutes les mutations, les variations du gène GPR75 ont eu l’effet le plus important sur l’indice de masse corporelle (IMC) : les personnes porteuses de mutations n’inactivant qu’une seule copie de ce gène pesaient en moyenne 5,3 kilos de moins.

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Des expériences révélatrices

Lors d’autres tests en laboratoire, lorsque des souris étaient dépourvues d’une seule copie de ce gène, elles prenaient 25 % de poids en moins que celles dont le gène GPR75 fonctionnait parfaitement. En revanche, lorsque les souris étaient dépourvues des deux copies du gène, elles présentaient une prise de poids 44 % plus faible.

« Bien que l’on ne sache pas encore si la maigreur de ces animaux est due à des effets sur l’apport ou la dépense énergétique, ou les deux, cette étude établit que GPR75 est impliqué dans le contrôle de l’équilibre énergétique et que l’inhibition de sa signalisation pourrait entraîner une perte de poids corporel », ont commenté les chercheurs Giles Yeo et Stephen O’Rahilly, spécialistes des maladies métaboliques.

Des études antérieures avaient identifié certains gènes humains empêchant la prise de poids chez la souris, mais déterminer si ce lien est causal ou s’il s’agit d’une simple coïncidence se révèle compliqué, étant donné que ces gènes agissent probablement de concert avec d’autres facteurs génétiques et environnementaux pour réguler notre poids corporel. Quoi qu’il en soit, il est probable que le séquençage à grande échelle de l’exome humain devienne une approche de plus en plus utilisée pour étudier les mécanismes biologiques chez les mammifères.

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